Kurkime ateitį drauge!

Vėžio genomo paslaptys

Dr. S. Jarmalaitė

 

Šį šimtmetį dažnai vadiname pogenomine era, nes amžių sandūroje buvo pirmą kartą nuskaitytas žmogaus genomas – genetinės informacijos visuma, esanti žmogaus ląstelėje. Šiuo metu jau žinoma, kad žmogaus genomo dydis 3200 Mb (3,2x109 nukleotidų), jame yra apie 30 tūkst. genų, koduojančių baltymus. Genomų nuskaitymui buvo sukurtos naujos technologijos, leidžiančios dideliu greičiu ir patikimai tirti DNR ir kitas makromolekules. Šios efektyviosios (angl. high throughput) technologijos gerokai paspartino mokslininkų darbą. Mikrogardelėmis tiriama daugelio genų raiška, automatiniais sekvenatoriais nustatoma daugelis genetinių mutacijų vienu metu. Taip pat tiriamas auglio baltymų visuma (proteomas), auglio medžiagų apykaitos produktai (metabolomas) ir panašiai. Deja, šių įspūdingų biologinių technologijų eroje žmonės vis tiek serga sunkiomis ligomis. Neretai šių ligų molekuliniai patogenezės mechanizmai nėra visiškai aiškūs, o gydymui tebenaudojamos praeitame šimtmetyje sukurtos priemonės. Ką naujo pogenominė era žada vėžio, vienos sunkiausių ligų, tyrimams? Ar šiuolaikinės žinios ir naujos kartos vaistai pajėgūs paspartinti kovą su vėžiu?

Vėžio genomas. Verta prisiminti, kad tik 20 amžiaus antroje pusėje buvo patikėta, kad vėžys – tai genetinė liga. Iki tol buvo ieškoma vėžį sukeliančių virusų ar kitų patogenų, tiriamos įvairiausios hipotezės. 1983 m. R. Veinbergo (R. Weinberg) grupė iš šlapimo pūslės vėžinių ląstelių linijos T24 išskyrė pirmąjį žmogaus onkogeną (vėžį skatinantį geną). Įvairaus ilgio DNR sekomis, išskirtomis iš vėžinių ląstelių, buvo veikiamos pelės NIH-3T3 ląstelės. Kai kurios DNR sekos sukėlė pelės ląstelių piktybėjimą. Šiose DNR sekose ir buvo nustatytas mutantinis genas RAS – pirmasis žmogaus onkogenas. Šiuo metu žinoma, kad kancerogenų (vėžį skatinančių medžiagų) sukeltos mutacijos taip pakeičia svarbaus reguliacinio geno RAS aktyvumą, kad šis tampa vėžį skatinančiu genu. Netrukus tiriant įvairius auglius buvo aptikta ir daugiau tokių vėžį skatinačių mutacijų bei pažeistų genų. Buvo įrodyta, kad vėžio atsiradimą ir vėlesnę jo raidą lydi genetinių mutacijų kaupimosi procesas. Vėžį skatinančios mutacijos vyksta tik tam tikruose genuose. Genai, tiesiogiai susiję su ląstelės piktybėjimu ir vėžio raida, vadinami vėžio genais. Atsižvelgiant į funkcijas ir DNR pažaidos poveikį jų aktyvumui, skiriamos dvi pagrindinės vėžio genų grupės – onkogenai ir auglį slopinantys genai. Proonkogenus (įprastus žmogaus genus) mutacijos aktyvina, susidaro neįprastai aktyvūs onkogenai ir jų produktai – onkobaltymai. Onkobaltymai sustiprina augimo ir dalijimosi signalų sklidimą ląstelėje, slopina mirties signalus ir taip skatina ląstelių piktybėjimą, o vėliau auglio ląstelių išplitimą organizme. Priešingai, auglį slopinantys genai stabdo ląstelės piktybėjimą. Jie kontroliuoja ląstelės dalijimosi, DNR reparacijos, apoptozės ir kitus svarbius procesus. Mutacijos auglį slopinančius genus inaktyvina, o jų koduojamų baltymų raišką arba aktyvumą – mažina. Šiuo metu išskiriama ir tečioji vėžio genų grupė – tai genetinį stabilumą saugantys genai dar vadinami genomo prižiūrėtojais (angl. caretaker). Jie koduoja reparacijos fermentus, ląstelės dalijimosi ciklo kontrolės taškų baltymus. Remiantis pačiais konservatyviausiais skaičiavimais, šiuo metu žinoma apie 300 vėžio genų, o tai sudaro apie 1 proc. žmogaus genomo.

Kiek ir kokių genų turi būti pažeista, kad ląstelė taptų vėžine? Kiek genų yra pažeista konkrečiame auglyje? Šie klausimai ilgą laiką domino mokslininkus, o atsakymus pavyko rasti tik mūsų dienomis. B. Vogelšteino (B. Vogelstein) grupė ištyrė 18191 genų sekas 11 krūties ir 11 storosios žarnos augliuose ir nustatė, kad kiekviename auglyje įvyksta apie 80 mutacijų. Iš šių mutacijų dauguma yra genetinio nestabilumo atgarsiai – atsitiktinės mutacijos, dažnai vykstančios nekoduojančiose sekose. Tik apie 15 genų mutacijos yra reikšmingos, lemiančios vėžio pradžią ir progresavimą. Šios mutacijos yra tarsi kancerogenezės proceso vairuotojai, o likusios - tik keleiviai. Iš viso šiame tyrime nustatytos 1718 genų mutacijos, buvo pažeista apie 10% tirtų genų. Tyrimas parodė, kad tik nedidelė dalis genų (apie 5%) pažeidžiama daugumoje to paties tipo auglių. Tai klasikiniai gerai žinomi vėžio genai (K-RAS, p53), kurių analize apsiribojo ankstesnių metų vėžio tyrimai. Pasirodo, dauguma mutacijų vyksta iki tol mažai tyrinėtuose genuose ir vis kiti genai pažeidžiami skirtinguose augliuose. Jei palygintume du to paties tipo auglius, nedaugelis mutacijų juose sutaptų. Tai ir lemia skirtingą to paties tipo vėžio eigą, jautrumą gydymui.

Atsako keliai. Kaip susigaudyti šioje genų ir mutacijų įvairovėje ir ar tikrai to paties tipo augliai tokie skirtingi? Šiais laikais, kai tiriami tūkstančiai genų vienu metu, stengiamasi juos sugrupuoti pagal koduojamų baltymų funkcijas. Amžių sandūroje Hanahanas ir Veinbergas (D. Hanahan, R. Weinberg, 2000) paskelbė pagrindinius molekulinės vėžio biologijos postulatus, padedančius susigaudyti sudėtinguose vėžį sukeliančių pokyčių labirintuose. Jie nurodė pagrindinius vėžinės ląstelės požymius, kurie skiria ją nuo normalios nepakitusios ląstelės. Vėžinei ląstelei būdingas: 1) savarankiškas augimo skatinimas; 2) augimo ir dalijimosi valdymo praradimas; 3) programuotos mirties signalų slopinimas; 4) pažeistas ląstelės senėjimo mechanizmas; 5) sugebėjimas skatinti angiogenezę; 6) sugebėjimas išplisti ir susidaryti metastazes. Kiekvienas pokytis yra svarbus, kad normali ląstelė taptų vėžine. Autoriai, kiekvieną pokytį pažymėjo atitinkamu simboliu (1 pav.)

Daugumai auglių būdingi visi šeši požymiai. Jų pasireiškimą lemia genetinės mutacijos ir epigenetiniai pakitimai (chromatino modifikacijos, nekeičiančios DNR nukleotidų sekos) ląstelės atsako keliuose valdančiuose svarbiausius ląstelinius procesus: tarpląstelinių signalų perdavimą, sąveiką su supančiomis ląstelėmis, ląstelės augimą ir dalijimąsi, ląstelės senėjimą ir programuotą ląstelės mirtį. Šiuos svarbius ląstelės gyvenimo vyksmus valdo daugelis genų. Jų koduojami baltymai papildo vienas kitą ir sudaro tam tikrą sistemą - atsako kelią (angl. pathway). Pažeidus bet kurį atsako geną sutrinka visas kelias. Štai todėl skirtinguose augliuose mutacijos vyksta skirtinguose genuose, o pasekmė būna ta pati – sutrinka ląstelės dalijimosi kontrolė, ląstelė nesensta ir tampa nemirtinga.

 

1 pav. Pagrindiniai vėžinės ląstelės požymiai pagal Hanahaną ir Veinbergą (D. Hanahan, R. Weinberg, The Hallmarks of Cancer. Cell, 2000, 100 (1), 57-70)

 

Vienas dažniausių pakitimų, stebimų vėžinėse ląstelėse, tai tarpląstelinių signalų „interpretavimo“ pakitimai. Vėžinės ląstelės dėl paviršinių receptorių mutacijų sugeba jautriau reaguoti į silpnus augimo signalus, o signalą perduodančių molekulių mutacijos lemia nuolatinį augimo signalo sklidimą ląstelėje. Pavyzdžiui, 25-30 proc. krūties karcinomų vėžinių ląstelių paviršiuje nustatomas padidėjęs epidermio augimo veiksnių (EGF) šeimos receptoriaus HER-2 kiekis. Baltymo padaugėja dėl geno HER-2 amplifikacijos (2 (A) pav.). Didesnis receptorių kiekis padeda vėžinėms ląstelėms jautriau reaguoti į augimą skatinančius signalus ir išplisti po organizmą. Panašiai, plaučių augliuose dažnai suaktyvėja kito EGF receptoriaus HER1 (dar žinomo kaip EGFR) raiška.

Vėžinėms ląstelėms būdingas greitas augimas ir dalijimasis, todėl pradinis nedidelis auglys sparčiai didėja. Keletas genų valdo ląstelės dalijimosi ciklo pradžią – perėjimą iš ramybės būsenos (G0 ar G1) į dalijimosi fazę (S) dar vadinamą ribos tašku. Dalijimosi signalai pirmiausia aktyvina ląstelės ciklo baltymus – nuo ciklinų priklausomą kinazę 4 (CDK4) ir D grupės ciklinus. Ląstelės ciklo genų raišką toliau valdo transkripcijos veiksnys E2F ir jo slopiklis baltymas RB. Išvardinti baltymai sudaro vadinamąjį RB atsako kelią. Šių baltymų genai dažnai pažeidžiami įvairuose augliuose, todėl jie gali dalintis be išorinių augimo signalų.

Panašiai, daygelyje auglių pažeidžiamas p53 valdomas atsako kelias. Mutacija, inaktyvinanti šį atsako kelią, nebūtinai turi pažeisti p53 geną. P53 valdomi ląstelės mirties procesai sutrikdomi mutacijai pažeidžiant p21 baltymą ar padaugėjus p53 atrankios ubikvitino ligazės MDM2. Išjungus p53 atsako kelią vėžinėse ląstelėse sparčiai kaupiasi genetinės mutacijos, jos nemiršta apoptozės būdu.

 

(A)              (B)        

2 pav. (A) Geno HER2 amplifikacija krūties auglio ląstelėje, nustatyta fluorescencinės in situ hibridizacijos metodu (rožinė spalva žymi HER2 geno kopijas, o žalia spalva 17-tos chromosomos centromeras; www.dako.com). (B) Auglio kraujagyslių tinklas (kraujagyslės dažytos FITC-lektinu, ląstelių branduoliai - Hoechst 33342 dažu; www.seas.upenn.edu/~confocal/gallery.html)

 

Vienas svarbiausių vėžinių ląstelių požymių – jų sugebėjimas aktyvinti naujų kraujagyslių susidarymą auglio zonoje (2 (B) pav.). Naujai susidariusiu kraujotakos tinklu auglį pasiekia mitybinės medžiagos, deguonis, pasišalina medžiagų apykaitos produktai. Be to, kraujagyslių sistema vėžinės ląstelės išplinta į kitus organus. Augliui pasiekus 1mm3 dydį, jo viduje ląstelėms ima trūkti deguonies. Hipoksinės sąlygos auglio ląstelėse aktyvina hipoksijos atsako genų raišką. Pagrindinis hipoksijos atsako reguliatorius yra transkripcijos veiksnys HIF-1. Hipoksinės sąlygos vėžinėse ląstelėse skatina šio veiksnio a subvieneto sintezę. HIF-1a jungiasi su HIF-1b subvienetu, taip sudaromas transkripcijos veiksnys, kuris aktyvina hipoksijos atsako genus, pvz., kraujagyslių endotelio augimo veiksnio geną (VEGF). Ląstelėse HIF-1a kiekį reguliuoja savita ubikvitino ligazė VHL (angl. Von Hippel-Lindau). Paveldima VHL geno mutacija sukelia šeiminį Von Hipelio-Lindau sindromą, kuriam būdingi centrinės nervų sistemos, akių, inkstų, antinksčių augliai. Panašiai VHL genas inaktyvinams ir savaiminiuose (sporadiniuose) augliuose. Genai HIF1, VHL, VEGF ir dar keletas genų priskiriami hipoksijos atsako keliui.

Šių dienų požiūriu ląstelės atsako keliai, o ne pavieniai genai, valdo kancerogenezės procesus. Tačiau ir atsako kelių šiuo metu priskaičiuojama daugybė. Pavyzdžiui, krūties augliuose vidutiniškai gali būti pažeidžiami 108 atsako keliai. Kanados mokslininkų sukurtas vėžio kelių „žemėlapis“ (Cancer cellmap) nurodo apie 900 ryšių tarp įvairių baltymų, galinčių sukelti vėžį. Sugrupuoti pažeistus vėžio genus į atsako kelius padeda bioinformacinės priemonės bei laisvai prieinamos duomenų bazės: Amerikos Nacionalinio vėžio tyrimų instituto (NCI) kuruojama duomenų bazė, BioCarta, Cancer cellmap ir kitos. R. Veinbergas kartu su kolegomis sukūrė metro schemą primenantį vėžio kelių žemėlapį (3 pav.), kur kiekviena metro tinklo atšaka atitinka vis kitą ląstelės atsako kelią, o stotelės – su vėžio raida susijusius genus. Tiriant klaidžius vėžio kelius, nustatomi vis nauji genai, atsakingi už vėžio raidą. Jie tampa taikiniais naujos kartos vėžio gydymo priemonėms, kurios kuriamos, stengiantis atstatyti vėžinės ląstelės atsako klaidas.

3 pav. Metro schemoje išdėstyti pagrindiniai ląstelės atsako keliai ir genai, pažeidžiami vystantis vėžiui (W.C. Hahn, R.A. Weinberg, www.nature.com/nrc/posters/subpathways/index.html)

 

Vėžio raida. Pogenominėje eroje pasikeitė požiūris net ir į vėžio atsiradimo bei plitimo procesą, vadinamą vėžio raida arba kancerogeneze. Prieš 50 metų vyravo trijų pakopų kancerogenezės teorija. Ji išskyrė tris pagrindinius vėžio raidos etapus: aktyvinimą (iniciaciją), skatinimą (promociją) ir plitimą (progresiją). Šiuo metu vyrauja požiūris, kad vėžio raida yra daugiapakopis vyksmas, kurio metu piktybėjančiose ląstelėse palaipsniui pažeidžiami vis kiti vidiniai kontrolės mechanizmai. Skirtingoms vėžio rūšims ir stadijoms būdingas savitas pažeidžiamų genų spektras ir kiekis, tačiau dažniausiai kiekviename auglyje pažeidžiami atsako keliai, lemiantys šešis Hanahano ir Vainbergo išskirtus vėžinės ląstelės požymius.

Naujausios teorijos teigia, kad vėžį sukelia ne bet kokių, o tik dalijimosi sugebėjimo nepraradusių (kamieninių ar pirminių) ląstelių mutacijos. Šiose ląstelėse mutacijos pirmiausia pažeidžia audiniui būdingą svarbų geną dar vadinamą geną sargą (angl. gatekeeper). Manoma, kad kiekvienas audinys turi savo geną sargą. Akies tinklainės ląstelių toks sargas yra genas Rb, inkstų ląstelių – VHL, storosios žarnos auglių - APC ir pan. Šio geno mutacija sužadina pirminės ląstelės piktybėjimą. Sužadinta ląstelė pradeda greičiau dalytis ir sudaro pakitusių ląstelių populiaciją. Vienas iš pagrindinių vėžio bruožų yra jo kloninė kilmė arba kilmė iš vienos pakitusios ląstelės. Klono ląstelėse toliau kaupiasi naujos genetinės ir epigenetinės pažaidos, skatinančios nevaldomą šių ląstelių dauginimąsi. Taip susidaro auglys, kurio tolesnė raida priklauso nuo naujų genų pažaidų. Dažniausiai didėjantį auglį sudaro genetiškai mišrių ląstelių populiacijos, iš kurių atrenkami greičiausiai besidalijantys ir geriausiai prisitaikę ląstelių klonai. Šis reiškinys vadinamas klonų atranka. Taigi vėžio raida yra nuolatinis genetinių ir epigenetinių pažaidų kaupimosi procesas, lemiantis nevaldomą vėžinių ląstelių dauginimąsi ir skvarbą.

Naujos tyrimų technologijos padėjo išaiškinti ne tik naujus vėžio genus, bet ir atskleidė iki tol nežinomus jų pažeidimo būdus. Vėžio genus pažeidžia įvairiausios mutacijos: chromosomų aberacijos, chromosomų skaičiaus pakitimai, taškinės mutacijos, didesnės DNR iškritos, vadinamos delecijomis. Amžių sandūroje buvo išaiškinta, kad vėžio raidai nemažiau reikšmingos yra epigenetinės pažaidos – DNR ir histonų modifikacijos, keičiančios genų raišką. Auglį slopinančių genų promotorių sekose gali padidėti citozino metilinimas. Tai slopina geno raišką ir sumažina baltymo kiekį ląstelėse. Pavyzdžiui, plaučių karcinomose ląstelės dalijimąsi slopinančio baltymo p16 gali sumažėti dėl geno delecijos arba dėl intensyvaus DNR metilinimo geno promotoriaus ir pirmojo egzono srityje. Be to, vėžinėje ląstelėje sumažėja bendras metilinto citozino kiekis, todėl aktyvuojami judrūs genomo elementai, pasikartojančios sekos. Dėl šių vyksmų didėja genomo nestabilumas. Augliuose nustatomos ir kitos, mažai tyrinėtos pažaidos, kaip genų imprintingo praradimas, nekoduojančių RNR sintezė, splaisingo pokyčiai. 

Naujos kartos vaistai nuo vėžio. Bene svarbiausias šio šimtmečio pasiekimas, kad iš esmės keičiasi požiūris į vėžio gydymą. Supratus, kad kiekvienas auglys yra skirtingas ir, kad negalima visų ligonių išgydyti vienais vaistais įsivyravo individualizuoto vėžio gydymo koncepcija. Ji teigia, kad efektyviausiai kovoti su vėžiu galima tik įvertinus ligonio bendrus genetinius ypatumus (jautrumą vaistams, kancerogenams) ir auglio pažaidų profilį. Nustačius pakitimus, lėmusius auglio atsiradimą, pritaikomas atrankus, konkrečiam ligoniui tinkamas gydymo planas. Auglys, turintis agresyvios eigos požymių, nedelsiant šalinamas ir skiriamos papildomos gydymo priemonės. Mažiau pavojingų pažaidų sukaupę augliai šalinami, o ligoniai stebimi, neskiriant papildomo gydymo.

Chemoterapija – tai pagrindinis būdas, kuriuo kovojama su vėžiu jau daugelį metų. Kasmet pasiūlomi nauji veiksmingesni ir mažiau pašalinių poveikių turintys chemoterapiniai vaistai, tačiau vis atkakliau į vaistų rinką veržiasi naujos kartos vaistai nuo vėžio. Šiuo metu molekuliniais metodais nustačius pokyčius, sukėlusius konkretų auglį, galima tikslingai į juos nukreipti gydymą. Molekuliniai pokyčiai į kuriuos nukreipiamas gydymas dar vadinami molekuliniais taikiniais, o gydymas - taikinių (taikininiu) gydymu. Šiuolaikinės gydymo priemonės jau yra sukurtos krūties, žarnyno, plaučių, kasos augliams, limfomoms, leukozėms ir dauginėms mielomoms gydyti (4 pav.). Šie vaistai kasdien tampa vis populiaresni. 2000-2005 metais JAV maisto ir vaistų valdyba (FDA) aprobavo 15 taikininio gydymo vaistų ir tik 5 naujus chemoterapinius vaistus.

Kuriant į molekulinius taikinius nutaikytus vaistus plačiausiai naudojamos dvi strategijos: onkobaltymai slopinami monokloniniais antikūnais prieš šiuos baltymus arba blokuojami mažaisiais slopikliais, kurie tiksliai įsiterpia į onkobaltymų aktyviuosius domenus. Taisant auglį slopinančių genų ir genomo sargų pažaidas taikoma kita strategija – įterpiami genetiniai vektoriai, nešantys sveiką geno analogą. Deja, šiuolaikinėmis technologijomis taip ir nepavyksta sukurti patvarių genetinių vektorių ir patikimai juos nukreipti į auglį. Tikimasi, kad ateityje taisant auglį slopinančių genų pažaidas pasitarnaus nanotechnologijos ir kamieninių ląstelių terapija.

1986 metais FDA aprobavo pirmąjį monokloninį antikūną, muromonabą-CD3 (Orthoclone OKT3). Šis antikūnas blokuoja T ląstelių funkcijas ir slopina ūminę organų atmetimo reakciją po transplantacijos. Nuo to laiko aprobuota apie 20 monokloninių antikūnų. Antikūnų veikimas pagrįstas atrankia sąveika su taikiniu – imuninės sitemos ląstelių paviršiaus baltymais ar su pakitusiais vėžinių ląstelių receptoriais. Pirmasis antikūnas, patvirtintas krūties vėžiui gydyti, buvo trastuzumabas (Herceptin). Jis jungiasi ir blokuoja HER2 receptorius krūties auglių ląstelėse. Antikūnai sustabdo augimo veiksnio EGF signalų perdavimą ir ląstelių dalijimąsi. Vaistas skiriamas, tik nustačius padidėjusią HER2 receptorių raišką. Šiuo atveju vaisto veiksmingumas yra labia didelis. Tačiau ligonėms, kurių augliuose nėra šio pakitimo – vaistas neveiksmingas.

 

4 pav. Naujos kartos vaistai slopina vėžinių ląstelių augimą, blokuodami augimui ir dalijimuisi svarbias molekules ląstelės paviršiuje ir viduje (D. E. Gerber, American Family Physician, 2008, 77 (3), 311-319)

 

Kitas veiksmingas priešvėžinis monokloninis antikūnas yra bevacizumabas (Avastin) – anti-VEGF monokloninis antikūnas. Šis vaistas nautaikytas į auglio kraujotakos sistemą. Jis atrankiai sąveikauja su kraujagyslių endotelio augimo veiksniais (VEGF) ir slopina naujo kraujagyslių tiklo susidarymą auglio zonoje, taip tarsi „uždusindamas“ auglį. Be to manoma, kad vaistas ne tik neleidžia kurtis naujam auglio kraujagyslių tinklui, bet ir stabilizuoja jau esamą. Pagerėjus kraujotakai auglio zonoje, vaistai lengviau pasiekia auglio ląsteles. Tenka nepamiršti, kad šis vaistas slopina kraujagyslių susidarymą visame kūne, todėl ligoniams gali pasireikšti įvairūs kraujotakos sutrikimai. Vaisto naudojimas nutraukiamas prieš bet kokią operaciją, jis negali būti skiriams iš karto po operacijos.

Monokloniniai antikūnai yra didelės (apie 150 kDa) molekulės, kurių gyvavimo pusperiodis yra kelios dienos. Šie vaistai pakankami stabilūs, todėl dažniausiai suleidžiami ligoniui į veną tik kartą per savaitę. Pirmieji monokloniniai antikūnai buvo kuriami imunizuojant peles. Šiuo metu gydymui taikomų antikūnų pelės komponento dydis yra minimalus. Monokloniniai antikūnai kovoja prieš vėžį ne tik slopindami augimo signalų perdavimą vėžinėms ląstelėms, bet ir aktyvindami imuninės sistemos veikimą, tikslingai pristatydami į auglį letalų toksiną ar radioizotopą. FDA aprobuoti priešvėžiniai monokloniniai antikūnai pateikti 1 lentelėje.

 

1 lentelė. Taikinių terapijos pavyzdžiai

Vaistas

Taikinys

FDA aprobuota indikacija

Antikūnai

Rituksimabas (Rituxan)

CD20

Ne-Hodgkin'o limfoma, reumatoidinis atritas

131I-Tositumomabas (Bexxar)

CD20

Ne-Hodgkin'o limfoma

 

Alemtuzumabas (Campath)

CD52

Lėtinė limfocitinė leukozė

 

Gemtuzumabo ozogamicinas (Mylotarg)

CD33

Ūminė mieloidinė leukozė

 

 

90Y-Ibritumomabo tiuxetanas (Zevalin)

CD20

Ne-Hodgkin'o limfoma

 

Panitumumabas (Vectibix)

EGFR

Storosios žarnos vėžys

 

Trastuzumabas (Herceptin)

ERBB2

Krūties vėžys

 

Cetuksimabas (Erbitux)

EGFR

Storosios žarnos, galvos- kaklo vėžys

 

Bevacizumabas (Avastin)

VEGF

Storosios žarnos vėžys, nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžys

 

Mažieji slopikliai

Imatinibas (Gleevec)

BCR-ABL, c-KIT, PDGFR

Lėtinė mieloidinė leukozė, ūminė limfocitinė leukozė, virškinamojo trakto stromos vėžys, hipereozinofilinis sindromas, sisteminė mastocitozė

Dasatinibas (Sprycel)

BCR-ABL, SRC šeima, c-KIT, PDGFR

Lėtinė mieloidinė leukozė, ūminė limfocitinė leukozė

Gefitinibas (Iressa)

EGFR

Nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžys

Erlotinibas (Tarceva)

EGFR

Nesmulkiųjų ląstelių plaučių, kasos vėžys

Sorafenibas (Nexavar)

BRAF, VEGFR2, EGFR, PDGFR

Inkstų vėžys

Bortezomibas (Velcade)

26S proteosoma

Dauginė mieloma, ne-Hodgkin'o limfoma

Sorafenibas (Nexavar)

BRAF, VEGFR, EGFR, PDGFR

Inkstų, kepenų karcinomos

Sunitinibas (Sutent)

VEGFR, PDGFR,

c-KIT, FLT3

Inkstų, virškinamojo trakto stromos vėžys

Lapatinibas (Tykerb)

ERBB2, EGFR

Krūties vėžys

 

Kita šiuolaikinių priešvėžinių vaistų grupė – mažieji onkobaltymų slopikliai. Šios medžiagos dažniausiai slopina augimo ir dalijimosi signalus perduodančius receptorius (PDGFR, EGFR, VEGFR) ir viduląstelinius signalo perdavimo baltymus, dažniausiai kinazes (RAF, SRC, BCR-ABL). Mažieji slopikliai sintezuojami chemiškai, todėl yra pigesni. Šie vaistai dažniausiai naudojami tablečių forma, todėl gydymas gali vykti namuose.

Mažieji slopikliai yra nedidelės (apie 500 Da) medžiagos, prasiskverbiančios į ląstelę. Dėl šios priežasties slopiklių taikiniai yra ne tik receptoriai ir signalinės molekulės, bet ir viduląsteliniai baltymai. Pavyzdžiui imatinibas (Gleevec) yra maža molekulė, kuri jungiasi prie onkobaltymo BCR-ABL kinazinio domeno ir blokuoja dalijimosi signalų perdavimą (4 pav.) Sergant lėtine mieloidine leukoze chimerinis BCR-ABL baltymas aptinakamas daugumos ligonių kraujyje (nustatoma translokacija tarp 9 ir 22 chromosomos, dėl kurios susidaro Filadelfijos chromosomą – išskirtinis šios ligos žymuo). Gydant imatinibu pilnas hematologinis atsakas pasireiškia 98 proc. ligonių. Vaistas pasirodė nesantis labai atrankus. Jis taip pat blokuoja ir kitų onkobaltymų, pasižyminčiu kinaziniu aktyvumu, veiklą (1 lentelė). Imatinibas blokuoja c-KIT kinazės aktyvumą, kuri svarbi virškinamojo trakto auglių genezėje, todėl buvo aprobuotas ir šiam vėžiui gydyti.

Gefitinibas (Iressa) – tai veiksmingas vaistas nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiui gydyti. Šis mažasis slopiklis blokuoja EGF perduodamų augimo signalų sklidimą ir taip sulėtina vėžinių ląstelių gausėjimą. Pradėjus plačiau vartoti šį vaistą paaiškėjo, kad jis veiksmingas tik apibėžtoms ligonių grupėms. Vaistas labiausiai veiksmingas buvo nerūkančioms moterims, sergančioms bronchoalveolinio tipo plaučių vėžiu. Mokslininkų genetikų pastangomis buvo išaiškinta, kad gefitinibo veiksmingumas padidėja tuomet, kai auglio ląstelėse yra receptoriaus HER1 tirozino kinazės domeno mutacija. Šiuo metu gefitinibas taikomas vėlyvų stadijų plaučių vėžiui gydyti, nesant pakankamo atsako į chemoterapiją. Prieš skiriant vaistą tikslinga ištirti HER1 mutacijas.

Naujų vaistų įdiegimas labai pagerino kai kurių lokalizacijų vėžio gydymo efektyvumą. Šie vaistai ne tik padidino ligonių išgyvenamumą, bet ir sudarė sąlygas gydyti iki tol negydomus ligonius. Taikininis gydymas yra mažiau toksiškas ir sukelia mažiau pašalinių efektų nei chemoterapija, todėl gali būti skiriamas ir senyvo amžiaus žmonės ar žmonėms sergantiems širdies, inkstų ligomis.

Įprastinė chemoterapija neatrankiai atakuoja visas greitai besidalijančias ląsteles (tiek vėžines, tiek ir normalias) ir jas nužudo. Naujos kartos vaistai nutaikomi į konkretų pakitusį baltymą, kuris būdingas tik vėžinėms ląstelėms. Tai gali būti chimerinis BCR-ABL produktas ar mutantinis HER2 receptorius. Naudojant naujos kartos vaistus, pakitusių ląstelių gausėjimas slopinamas, bet auglys visiškai nesunaikinams. Dėl šios priežasties gydant vėžį bandomi naujos kartos vaistų deriniai su įprastiniais chemoterapiniais vaistais.

Deja, naujos kartos vaistai tapo tikru ekonominiu iššūkiu, pakeliamu ne kiekvienos šalies sveikatos apsaugos sistemai. Pavyzdžiui, storosios žarnos taikininio gydymo kursas bevacizumabu ar cetuximabu  kainuoja virš 30 tūkst. USD, o atitinkamas chemoterapijos kursas, naudojant įprastinius chemoterapinius vaistus fluorouracilą ar leukovoriną, kainuoja tik 63 USD. Naujojo gydymo kainą dar padidina sudėtingi molekuliniai tyrimai, atliekami prieš skiriant gydymą. Kiek pavėluotai suvokta, kad trūksta standartizuotų testų, būtinų parenkant tinkamus taikininius vaistus, ligoninėse nėra molekulinių tyrimų aparatūros bei personalo, galinčio interpretuoti molekulinių tyrimų rezultatus. Individualizuotos medicinos diegimas tapo vienu svarbiausių šiuolaikinės sveikatos priežiūros prioritetų visame Pasaulyje. JAV sveikatos apsaugos sekretorius Maikas Levitas (Mike Leavitt), individualizuotą gydymą apibrėžė kaip galimybę tinkamą gydymą skirti tinkamam ligoniui ir tinkamu metu (“personalized health care is the opportunity to deliver the right treatment, to the right patient, at the right time – every time”).

Vėžio genomo tyrimai padėjo geriau suprasti šios sudėtingos ligos priežastis ir atsiradimo kelius, parodė taikinius naujos kartos vaistams. Šiuo metu jau turime naujas priemones kovai prieš vėžį, belieka išmokti jas tinkamai naudoti.

 

Norintiems plačiau pasiskaityti apie šiuolaikinius vėžio tyrimus ir naujos kartos vaistus nuo vėžio:

§D. Hanahan, R. Weinberg, The Hallmarks of Cancer. Cell, 2000, 100 (1), 57-70.

§B. Vogelstein, K. W. Kinzler, Cancer genes and the pathways they control, Nature Medicine, 2004, 10 (8), 789-798.

§D. E. Gerber, Targeted therapies: a new generation of cancer treatments. American Family Physician, 2008, 77 (3), 311-319.

§R. P. Million, Impact of genetic diagnosis on drug development strategy. Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5, 459-462.

§J. Drews. Case histories, magic bullets and the state of drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5, 635-640.

§www.cancer.gov/cancertopics/

§www.oncolink.com/

§www.cancercellmap.org/cellmap


Naturales Scientiae Omnibus