Kurkime ateitį drauge!


 

dr. Jolita Čiapaitė

 

 nutukimas ir antro tipo diabetas: kas juos sieja?

 

Cukrinis diabetas ir jo tyrimo istorija

 

Daugelyje šalių 5-10% gyventojų serga cukriniu diabetu ir šis skaičius sparčiai didėja. Prognozuojama, kad sergančių diabetu suagusių individų skaičius visame pasaulyje padidės nuo 171 milijono 2000 m. iki 366 milijonų 2030 m. Diabetas yra liga, kuria sergant susilpnėja gliukozės homeostazė, t.y. organizmo gebėjimas palaikyti pastovią gliukozės koncentraciją kraujyje. Į organizmą gliukozė patenka su maistu bei gali būti sintetinama kepenyse (pastarasis mechanizmas yra įjungiamas badaujant). Gliukozė yra pagrindinis ląstelių energijos šaltinis. Kai sutrinka gliukozės homeostazė, gliukozė nepatenka į ląstelės vidų, ląstelės ‘badauja’, o gliukozės koncentracija kraujyje didėja. Gliukozė yra svarbus ląstelės energijos šaltinis, tačiau didelės jos koncentracijos yra toksiškos ląstelei. Paprastai gliukozės homeostazė sutrinka todėl, kad nebegaminamas gliukozės metabolizmą (taip pat ir jos pernašą į ląstelę) reguliuojantis hormonas insulinas, arba organizmo ląstelės tampa nejautrios jo poveikiui. Ilgą laiką negydomas cukrinis diabetas sukelia daugelį komlikacijų – pažeižiamos akių, inkstų, kraujagyslių ir nervų funkcijos.

Terminą ‘diabetas’ (graik. διαβήτης) pirmas pradėjo naudoti garsus graikų fiziologas Arėtėjus iš Kapadocijos, gyvenęs maždaug pirmame mūsų eros amžiuje. Žodis graikų kalboje reiškia ‘pratekėjimas’ arba ‘sifonas’ ir apibūdina vieną iš pagrindinių ligos simptomų, t.y. padidėjusį šlapimo susidarymą. 1675 m. Thomas Willis prie ligos pavadinimo pridėjo žodį cukrinis (lot. mellitus, kas reiškia ‘medus’), kadangi diabetu sergančių ligonių šlapimas buvo saldus. Senovės indėnai nustatydavo ar žmogus serga cukriniu diabetu stebėdami ar to žmogaus šlapimas privilioja skruzdėles, o pačią ligą vadino ‘saldaus šlapimo liga’. Analogiškai liga buvo vadinama ir senovės Korėjoje, Kinijoje ir Japonijoje.

Nors cukrinis diabetas buvo žinomas ir bandomas gydyti įvairiais būdais jau senovėje, diabeto patogenezė eksperimentiškai buvo išaiškinta tik apie 1900 m. 1889 m. kasos vaidmens cukrinio diabeto išsivystymui svarbą nustatė Joseph von Mering ir Oskar Minkowski, kurie pademonstravo, kad šuniui, kuriam pašalinta kasa išsivysto diabeto simptomai ir jis netrukus miršta. 1910 m. Seras Edward Albert Sharpey-Schafer pasiūlė hipotezę, kad diabetą sukelia vienos cheminės medžiagos, gaminamos kasoje, trūkumas. Šią medžiagą jis pasiūlė pavadinti insulinu (lot. insula, kas reiškia ‘sala’), kadangi ji buvo gaminama kasos Langerhanso salelėse.

1921 m. Seras Frederick Grant Banting ir Charles Herbert Best pakartojo eksperimentą su šunimis ir pademonstravo, kad diabetas gali būti gydomas šuniui duodant kasos Langerhanso salelių ekstrakto. Netrukus po to Banting’as ir Best’as, kartu su kolegom Toronto Universitete išskyrė gryną insuliną. Pirmas ligonis insulino injekcijomis buvo pradėtas gydyti 1922 m. Insulino, ekstrahuoto iš kiaulės kasos, injekcijų taikymas gydymui nuo diabeto sparčiai paplito visame pasaulyje. Rekombinantinis žmogaus insulinas buvo pradėtas gaminti 1978 m.

Nors cukrinį diabetą galima gydyti, šios ligos sukeltų mirčių skaičius nuolat didėja. Ši liga tampa vis didesne sveikatos problema visame pasaulyje, ypač dėl spartaus antro tipo diabeto plitimo, kuris yra glaudžiai susijęs su nutukimu ir mažu fiziniu aktyvumu.

 

 

Cukrinio diabeto tipai

 

Priklausomai nuo gliukozės homeostazės sutrikimo priežasčių yra skiriami trys diabeto tipai: pirmo ir antro tipo, bei diabetas nėštumo laikotarpiu. Kaip matyti iš pavadinimo, pastaroji forma išsivysto nėštumo metu ir paprastai išnyksta po gimdymo. Tiksli šios diabetos formos išsivystymo priežastis yra nežinoma, tačiau manoma, kad tai lemia nėštumo metu organizme besigaminantys hormonai, kurie susilpnina insulino poveikį. Apie 20-50% moterų, sirgusių šia diabeto forma, vėliau gyvenime išsivysto antro tipo diabetas.

Pirmo tipo diabetu serga ~5-10% visų diabetų sergančių individų. Šia diabeto forma susergama kai kasos b-ląstelės nustoja gaminti insuliną. Dažniausiai tai įvyksta ankstyvame amžiuje dėl to, kad b-ląstelės yra sunaikinamos autoimuninio atsako metu veikiant T ląstelėms. Pirmo tipo diabetas yra nepagydomas ir juo sergantis individas turi visą gyvenimą naudoti insulino pakaitalą. Be to, nėra prevencinių priemonių, kurios apsaugotų nuo šios ligos. Nevartojant insulino ligoniui išsivysto ketozė ir acidozė, kurios gali sukelti komos būseną ir mirtį.

Dažniausiai pasitaikantis cukrinio diabeto tipas yra antro tipo diabetas – šia forma serga 90-95% visų diabetu sergančių individų. Šią diabeto formą sukelia insulino poveikio susilpnėjimas periferiniuose audiniuose (skeleto raumenyse, kepenyse, riebaliniame audinyje), bei insulino sekrecijos iš kasos b-ląstelių sutrikimai. Insulino poveikio ir sekrecijos sutrikimai vystosi palaipsniui per daugelį metų ir liga paprastai pasireiškia vyresnio amžiaus individams. Tačiau pastaruoju metu vis jaunesni žmonės suserga šia liga.

Priešingai nei pirmo tipo, antro tipo diabetas yra daugiafaktorinė liga, t.y. jos klinikinių simptomų pasireiškimą lemia keletas veiksnių (ypač genetinis polinkis ir aplinka) ir jų tarpusavio sąveika. Tai ypač apsunkina ligos gydymą, kadangi nėra tiksliai žinoma kas sukelia ligą. Pagrindiniai rizikos veiksniai yra amžius, nutukimas ir fizinio aktyvumo stoka. Daugumoje atvejų viršsvoris (kai kūno masės indeksas[1] yra 25-29.9 kg/m2) ir nutukimas (kai kūno masės indeksas yra ³ 30 kg/m2) pagreitina ir paaštrina ligos simptomų pasireškimą, tačiau tikslus nutukimo vaidmuo antro tipo diabeto etiologijoje vis dar nežinomas. Šiuo metu intensyviai tiriamas iš riebalinio audinio ląstelių sekretuojamų molekulių (citokinų, hormonų, riebalinių rūgščių) vaidmuo gliukozės homeostazę susilpninančiuose mechanizmuose. Tačiau padėtį komplikuoja ne tik didelis potencialių ligos priežasčių skaičius, bet ir tai, kad dažnai neįmanoma atsekti įvykių sekos, t.y. kas yra stebimo reiškinio priežastis, o kas pasekmė.

 

Gliukozės homeostazės palaikymas

Nepaisant to, kad žmogus valgo tik kelis kartus per dieną, gliukozės koncentracija kraujyje yra palaikoma gana pastovi (3.9-5.6 mM). Iš karto po valgio gliukozės koncentracija kraujyje gali padidėti iki 8 mM, tačiau labai greitai ji nukrenta iki ~5 mM. Tokią efektyvią gliukozės homeostazę palaiko du polipeptidiniai hormonai: gliukagonas ir insulinas. Gliukagonas yra sintetinamas kasos Langerhanso salelių a ląstelėse, o insulinas – kasos Langerhanso salelių b ląstelėse. Langerhanso salelės atlieka endokrininę kasos funkciją ir sudaro tik 1-2% viso organo masės. Gliukagono funkcija yra gliukozės sintezės aktyvinimas badaujant, o insulinas skatina gliukozės pasisavinimą po valgio. Jei dėl kokių nors priežasčių insulino sekrecija arba poveikis sutrinka, sutrinka ir gliukozės homeostazė, padidėja gliukozės koncentracija kraujyje ir susergama cukriniu diabetu.

Insulino sekrecijos iš kasos b ląstelių mechanizmas yra gerai ištyrinėtas ir yra aktyvinamas padidėjus gliukozės koncentracijai kraujyje po valgio. Pirmiausiai palengvintos difuzijos būdu gliukozė yra transportuojama iš kraujo į  b ląstelės vidų. Tai atlieka mažą giminingumą gliukozei (Km=15-20 mM) turintis gliukozės nešiklis GLUT2. GLUT2 veikia kaip gliukozės jutiklis, jis užtikrina, kad į ląstelės vidų patenkančios gliukozės koncentracija yra proporcinga gliukozės koncentracijai kraujyje. b ląstelės viduje gliukozė yra metabolizuojama dviem etapais. Pirmiausiai, glikolizės proceso metu, kuris vyksta ląstelės citoplazmoje,  gliukozė yra oksiduojama iki piruvato. Antrame etape piruvatas yra transportuojamas į mitochondrijų matriksą, kur jis yra toliau oksiduojamas trikarboksilinių rūgščių cikle. Piruvato oksidacijos metu susidaro NADH ir FADH2, kurie savo ruožtu yra oksiduojami veikiant mitochondrijų vidinėje membranoje esančiai elektronų transporto grandinei. Elektronų transporto grandinės aktyvinimas lemia mitochondrijų membranos potencialo padidėjimą, ATP sintezę bei ATP/ADP santykio padidėjimą citoplazmoje. Dėl to užsidaro ląstelės plazminėje membranoje esantys ATP jautrūs K+ kanalai, depoliarizuojasi plazminė membrana, atsidaro įtampos valdomi Ca2+ kanalai ir į ląstelės vidų pradeda tekėti Ca2+. Tai sukelia laisvo Ca2+ koncentracijos padidėjimą citoplazmoje, ko pasėkoje yra aktyvinama insulino ekzocitozė (sekrecija iš ląstelės). Tai, kad mitochondrijos yra labai svarbios insulino sekrecijos procese buvo įrodyta pademonstravus, kad b ląstelėse, kuriose yra suardyta mitochondrijų DNR, sutrinka gliukozės stimuliuojama insulino sekrecija.

Kituose organizmo audiniuose gliukozės patekimą į ląstelės vidų riboja plazminėje membranoje esančių gliukozės nešiklių skaičius ir jų giminingumas gliukozei. Skirtinguose audiniuose baltymų, priklausančių gliukozės nešiklių (GLUT) šeimai, ekspresijos lygis labai skiriasi. Kepenyse, žarnyne ir inkstuose, kaip ir kasos b ląstelėse yra ekspresuojamas tas pats mažą giminingumą gliukozei turinti gliukozės nešiklis GLUT2, todėl gliukozė patenka į šiuos organus sudarančias ląsteles tik kai jos koncentracija kraujyje yra didelė. Smegenų ir nervinio audinio ląstelese ekspresuojamas didelį giminingumą gliukozei turintį gliukozės nešiklį GLUT3 (Km=~1,5 mM), o eritrocituose ir endotelinėse ląstelėse išklojančiose kraujagysles – GLUT1 (Km=~1 mM). Pastarasis gliukozės nešiklis nedideliais kiekiais yra aptinkamas visuose audiniuose.

Skeleto raumuo ir riebalinis audinys yra pagrindiniai gliukozės vartotojai: skeleto raumuo sunaudoja iki 85% gliukozės po gliukozės infuzijos ir ne mažiau kaip 50% iš maisto pasisavintos gliukozės. Šių audinių ląstelėse yra ekspresuojamas didelį giminingumą gliukozei turintis nešiklis GLUT4 (Km=5 mM). GLUT4 ypatumas yra tas, kad priešingai nei kitos GLUT izoformos, kurios yra išsidėstę plazminėje membranoje, jis yra citoplazmoje esančiose specializuotose pūslelėse. Po valgio padidėjus gliukozės koncentracijai kraujyje yra aktyvinama insulino sekrecija iš kasos b ląstelių. Insulinas sąveikauja su skeleto raumens ir riebalinio audinio ląstelių plazminėje membranoje esančiu insulino receptorium priklausančiam receptorių-tirozino kinazių šeimai ir aktyvina keletą fosforilinimo-defosforilinimo kaskadų (Pav. 1A). Tai skatina pūslelių, kuriose yra GLUT4, susiliejimą su plazmine membrana. Taip veikiant insulinui GLUT4 atsiranda plazminėje membranoje, kur gali atlikti savo funkciją – transportuoti gliukozę į ląstelės vidų. Įdomu tai, kad raumeniui atliekant fizinį darbą GLUT4 yra patalpinamas į plazminę membraną ir nesant insulino. Tikslus molekulinis šio proceso mechanizmas yra nežinomas, bet manoma, kad jis yra suijęs su Ca2+ jonų koncentracijos pokyčiais bei AMP aktyvinamos proteinkinazės aktyvumo pokyčiais (Pav. 1A). Kai procesas, lemiantis GLUT4 patekimą į plazminę membraną, sutrinka, gliukozė nebegali patekti į skeleto raumens ir riebalinio audinio ląstelės vidų. Taip dažniausiai nutinka kai ląstelės tampa nejautrios insulino poveikiui. Tokia būsena vadinama ‘atsparumu insulinui’. Jos metu ląstelės ‘badauja’, kraujyje kaupiasi gliukozė ir laikui bėgant susergama cukriniu diabetu.

 

molekuliniai mechanizmai siejantys nutukimą ir Gliukozės homeostazės sutrikimą

Vienas iš pagrindinių rizikos veiksnių lemenčių polikį sirgti antro tipo diabetu yra viršsvoris ir nutukimas. Genetiniai veiksniai tik iš dalies nulemia polinkį tukti. Dažniausiai nutukimą lemia sutrikusi pusiausvyra tarp energijos suvartojimo (per daug valgoma) ir panaudojimo (pe mažai fizinio aktyvumo). Kai energijos suvartojimas yra didesnis nei panaudojimas, energijos perteklius yra saugomas triacilgliceroliuose (riebalų molekulės), kurie kaupiasi riebalinio audinio ląstelėse, vadinamose adipocitais. Tyrimai rodo, kad suaugusio individo nutukimas yra susijęs su adipocitų didėjimu, tuo tarpu vaiko organizme adipocitų dydis nekinta, tačiau didėja ląstelių skaičius.

Riebalinis audinys yra metaboliškai aktyvus audinys, o ne pasyvi riebalų saugykla, kaip anksčiau buvo manoma. Riebalinis audinys yra sudarytas iš adipocitų ir tarp jų grupelėmis išsidėsčiusių makrofagų. Abiejų tipų ląstelės yra sekretorinės ląstelės. Adipocitai sekretuoja didelį kiekį biologiškai aktyvių molekulių, vadinamų adipokinais: riebalų rūgštis, prostaglandinus ir įvairius baltymus, pvz. imuniniame atsake dalyvaujančius citokinus (naviko nekrozės veiksnį a (TNF-a) ir hormonus, reguliuojančius energijos apykaitą ir ląstelės metabolizmą (leptinas, adiponektinas, rezistinas).

Nutukusiame organizme pasikečia iš adipocitų sekretuojamų medžiagų profilis – sekretuojama daugiau uždegiminių citokinų, pvz. TNF-a ir interleukino 6. Be to didėja ląstelė ir mažėja jos jautrumas insulino poveikiui. Fiziologinėm sąlygom insulinas ne tik užtikrina gliukozės patekimą į adipocitų vidų, bet ir reguliuoja triacilglicerolių hidrolizę (lipolizę). Todėl patologinėm sąlygom sumažėjus jautrumui insulinui adipocituose pagreitėja triacilglicerolių sintezė ir lipolizė, bei padidėja laisvų riebalų rūgščių sekrecija į kraujotaką. Manoma, kad padidėjusi laisvų riebalų rūgščių koncentracija kraujyje yra vienas iš svarbiausių veiksnių, lemiančių gliukozės homeostazės sutrikimą ir cukrinio diabeto išsivystymą.

 

Pav. 1 Insulino signalo perdavimas skeleto raumens ląstelėje (A) ir jo slopinimas veikiant riebalų rūgščių metabolitams (B). Insulino signalo perdavimo kelias yra aktyvinamas prisijungus insulinui prie insulino receptoriaus (IR) ekstraląstelinio domeno. Insulino prisijungimas inicijuoja IR autofosforilinimą ir tirozinkinazės aktyvinimą (TK) bei įvairių insulino receptoriaus substratų (pvz. IRS-1) fosforilinimą. Fosforilintas IRS-1 jungiasi su fosfatidilinozitolio-3 kinaze (PI3-K) ir ją aktyvina, o pastaroji savo ruožtu aktyvina 3-fosfoinozitido prkiklausomą proteinkinazę 1 (PDK1). PDK1 fosforilina proteinkinazę B (PKB, arba Akt). Akt skatina pūslelių, kuriose yra GLUT4, susiliejimą su plazmine membrana ir gliukozės transportą į ląstelę. Fizinis aktyvumas taip pat skatina pūslelių susiliejimą su plazmine membrana. Riebalų rūgščių metabolitai gali slopinti insulino signalo perdavimą įvairiame lygmenyje. Diacilglicerolio (DAG) akumuliacija aktyvina proteinkinazę C(PKC), kuri slopina PI3-K ir taip užblokuoja insulino signalo perdavimą. Ceramidai savo ruožtu slopina PKB (Akt) ir taip trikdo insulino perdavimą. Be to, fizinio aktyvumo sumažėjimas taip pat neigiamai veikia gliukozės patekimą į ląstelę.

 

Didžioji dalis kraujo plazmoje esančių riebalų rūgščių jungiasi prie albumino ir yra išnešiojamos į visus organizmo audinius. Riebalų rūgščių molekulių gyvavimo trukmės pusperiodis kraujo plazmoje yra tik 3-4 minutės, nes organizmo audinių ląstelės jas labai greitai pasisavina. Tikslus molekulinis riebalų rūgščių transporto į ląstelę mechanizmas nėra pilnai suprastas. Manoma, kad riebalų rūgštys į ląstelę patenka pasyvios difuzijos būdu bei yra transportuojamos specialiais baltyminiais nešikliais. Ląstelės viduje riebalų rūgštys yra esterifikuojamos susidarant acil-kofermento A esteriams, kurių oksidacijos energija yra panaudojama ATP sintezei. Riebalų rūgštys taip pat gali būti panaudotos sintetinant membranų komponentus (pvz. fosfolipidus ir sfingolipidus) ar biologiškai aktyvius lipidus, dalyvaujančius ląstelės signalo perdavimo keliuose (pvz. diacilglicerolis, keramidas). Riebalų rūgščių perteklius gali būti kaupiamas triacilglicerolių formoje.

Nutukimo atveju padidėja riebalų rūgščių tiekimas į ne riebalinio audinio ląsteles, ko pasėkoje citoplazmoje susikaupia dideli triacilglicerolių kiekiai. Tai yra fiziologinėm sąlygom nebūdingas reiškinys. Padidėję riebalų rūgščių metabolitų kiekiai aktyvina signalo pergavimo kelius sukeliančius uždegiminius procesus ir trikdančius normalią insulino sekreciją ir veikimą. Šie riebalų rūgščių sukelti sutrikimai bendrai vadinami lipotoksiškumu.

Tyrimų rezultati rodo, kad riebalų rūgščių perteklius trukdo slopinti endogeninę gliukozės sintezę bei lėtina insulino degradaciją kepenyse. Be to, riebalų rūgštys trikdo kraujagyslių endotelinių ląstelių funkcionavimą ir sukelia fibrinolizę, taip spartindamos kraujagyslių ligos išsivystymą.

Skeleto raumens ir riebaliniame audiniuose riebalų rūgščių perteklius slopina insulino aktyvinamą gliukozės transportą į ląsteles. Kokie molekuliniai mechanizmai lemia pastarąjį reiškinį dar ne visai išaiškinta. Manoma, kad vienu metu gali veikti keletas mechanizmų, kurie vienas kito poveikį papildo ar sustiprina. Vienas iš mechanizmų yra bent jau iš dalies sąlygotas riebalų rūgščių pertekliaus sukelto viduląstelinės diacilglicerolio (DAG) koncentracijos didėjimo. DAG aktyvina proteinkinazę C (PKC), kuri savo ruožtu slopina su IRS-1 susijusią PI3-K, atliekančią svarbų vaidmenį insulino signalo perdavimo kelyje (Pav. 1B). Kitas reiškinys sietinas su riebalų rūgščių pertekliumi yra ceramidų kaupimasis. Ceramidai gali silpninti insulino poveikį slopindami PKB (Akt), kuri dalyvauja glikogeno sintezės reguliacijos ir insulino stimuliuojamo gliukozės transporto procesuose. Be to, riebalų rūgščių sukeltą insulino poveikio slopinimą skeleto raumenyse galima pagįsti gliukozės-riebalų rūgščių ciklo (Randle ciklo) aktyvinimu. Veikiant šiam ciklui riebalų rūgščių perteklius sukelia acetilkofermento A ir citrato kaupimąsį. Pastarieji mažina gliukozės osidaciją slopindami joje dalyvaujančius fermentus piruvato dehidrogenazę ir fosfofruktokinazę. Sulėtėjus gliukozės oksidacijai pradedamas slopinti ir gliukozės patekimas į ląstelę.

Kitas ne mažiau svarbus gliukozės homeostazės sutrikrymo mechanizmas veikiant riebalų rūgštims yra susijęs su jų toksišku poveikiu kasos b ląstelėms. Riebalų rūgštys yra įprastas b ląstelių energijos šaltinis kai organizmas badauja. Šioje būsenoje riebalų rūgščių oksidacija užtikrina bazinį insulino sekrecijos lygį, kuris yra svarbus normaliam viso organizmo funkcionavimui. Tačiau kai viduląstelinė riebalų rūgščių koncentracija viršija fiziologinę, tai turi neigiamų padarinių visam b ląstelės metabolizmui. Tyrimai rodo, kad riebalų rūgštys sukelia gliukozės oksidacijos slopinimą veikiant gliukozės-riebalų rūgščių ciklui. Kaip jau minėta, gliukozės oksidacija yra būtina, kad vyktų insulino sekrecija. Be to, ilgalaikis riebalų rūgščių perteklius skatina laisvų deguonies radikalų ir ceramidų susidarymą, kurie savo ruožtu sukelia oksidacinį stresą ir b ląstelių funkcijų sutrikimą ir žūtį.

Antro tipo cukrinis diabetas yra chroniška liga, kurios eigoje organizmo ląstelių būsena nuolat blogėja. Ligai progresuojant, nuolat stiprėja skeleto raumens ir riebalinio audinio atsparumas insulino poveikui ir nuolat mažėja kasos b ląstelių masė bei jų gebėjimas sintetinti ir sekretuoti gliukozės homeostazės plalaikymui reikalingus insulino kiekius, kol galiausiai b ląstelės visai išnyksta ir vienintelis ligos gydymo būdas (kaip ir pirmo tipo cukrinio diabeto atveju) yra insulino injekcijos. Įdomu tai, kad ankstyvose stadijose ligos sukelti pokyčiai yra grįžtami – dažniausiai tereikia pakeisti maitinimosi įpročius ir padidinti fizinį aktyvumą.

 

 

 


Naturales Scientiae Omnibus

 



[1] Kūno masės indeksas = Svoris kilogramais / (Ūgis metrais)2